举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 海内糖尿病新药研发烧门种类及上市环境2016/11/10 来历：医药经济报 浏览数：

近些年，跟着科技的不停前进，于糖尿病用药研发范畴，除了了改良现有胰岛素类制剂，还开发出很多新靶点以及新医治机制，此中以DPP-四、GLP-一、SGLT-2等靶点结果最为显著。

海内今朝的研发状况依旧是于追随状况，出格是2010年以后被核准的糖尿病新药，海内申报热忱比力高，并有一些同类靶点的新药申报。

A、研发标的目的 全世界研发线重要特色

今朝全世界糖尿病研发线有如下4个特色：

一、结合用药

结合用药的复方制剂是近两年上市的和晚期的研发工程热门之一，并将成为将来糖尿病用药研究的年夜标的目的。

今朝临床晚期工程的重要标的目的是：SGLT-2按捺剂与二甲双胍的复方制剂，DPP-4与SGLT-2按捺剂的复方制剂，和胰岛素与GLP-1冲动剂的结合用药开发。

复方制剂的利益是显而易见的：因为两种药物针对于的病发机制纷歧样，结合协同可以针对于2型糖尿病的差别病发机制以及病理环节举行医治；两种药物结合不增长糖尿病病人的体重，部门病人还可减轻体重；复方制剂削减病人服用药片数目，增长患者允从性。

二、剂型立异

为了提高患者允从性，胰岛素、GLP-1冲动剂的口服以及吸入剂型依然是研发存眷的热门。

胰岛素和GLP-1冲动剂重要受制在其针剂的剂型。假如需要天天使用，则开发出响应的口服剂型，患者的允从性会提高。今朝独一一个于Ⅲ期临床的口服胰岛素工程是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采纳了肝细胞靶向脂质体技能，差别在其他的纳米颗粒包被、肠道渗入剂加强剂和哄骗载体的技能。别的，另有一些口服GLP-1冲动剂初期工程。

三、提高SGLT-2药物耐受性

新的针对于SGLT-2靶点开发的药物，重要是为相识决今朝上市药物的耐受性问题，已经经上市的坎格列净、达格列净、依帕列净都有惹起生殖器以及尿路传染的问题。正于开发的工程bexagliflozin和remogliflozin的初期临床数据显示出比上市药物更好的耐受性。

四、胰岛素开发

胰岛素开发集中在胰岛素近似物以及超长效胰岛素。

全世界胰岛素市场始终被诺以及诺德、赛诺菲及礼来三家盘踞。从今朝研发晚期工程看，各胰岛素近似物的仿造日益猛烈。

礼来与勃林格殷格翰的长效胰岛素Basaglar（甘精胰岛素近似物）2014年被核准上市，印度胰岛素厂商Biocon的甘精胰岛素近似物Basalog在2016年3月于日本上市。甘精胰岛素、赖脯胰岛素另有浩繁仿造厂家。

诺以及诺德依然专一在超长效胰岛素开发，而Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁泰）则代表胰岛素复方制剂的标的目的。

B、海内申报 四年夜热门品类详析

DPP4按捺剂

新药、3.1类、6类全线申报热

年夜量研究发明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）除了了具备促成胰岛素排泄作用，亦可按捺餐后胰高血糖素的排泄，延缓肠排空以及按捺食欲。可是，GLP-1半衰期短，于血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。

为降服这一缺陷，前后研究开发了两类药物：一是GLP-1近似物（包孕多肽以及化学合成的GLP-1类药物），除了具备肠促胰岛素的心理作用外，对于DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延伸；二是DPP-4按捺剂，它能按捺DPP-4活性，延伸GLP-1刺激胰岛素排泄的连续时间，以到达降糖效果。

此外，DDP-4按捺剂还可改正α细胞功效异样惹起的胰高血糖素不适量排泄，进而调治血糖均衡，有用避免低血糖的发生。可显著促成胰岛素排泄，按捺胰高血糖素的开释，缓解胃的排空，降低血糖以及胰高血糖素程度，且降糖以及按捺胰高血糖素排泄具备葡萄糖相干性。

DPP-4按捺剂的不良反映重要是胃肠道反映、传染、肝肾毁伤以及急性胰腺炎等，但正常较轻，保险性较好。重要有余的地方于在，该类药物降糖的条件是体内GLP-1排泄量要一般，且降糖幅度较小等。

从1998～2014年，全世界共有17个DPP-4药物被开发，此中有10个已经经上市，7个还于研阶段。2015年，Omarigliption以及trelagliptin于日本被核准上市。

今朝海内上市的DPP4单药有：阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、默沙东的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀和武田的阿格列汀。

按照咸达V3.2检索，于DPP-4按捺剂范畴，海内有7个厂家申报1类新药，详细如表1。

于老3.1类申请中，重要集中于安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、虎魄酸曲格列汀片、那格列汀片和氢溴酸替格列汀片这5个种类。此中，申报苯磺酸曲格列汀片的厂家至多，到达28家；其次是苯磺酸阿格列汀片，有9家申报。

复方制剂因为制剂技能和将来临床难度的问题，较少厂家申报。但笔者仍旧发明，山东罗欣、杭州百诚、正年夜晴和和宜昌长江药业均有申报DPP-4与二甲双胍的复方制剂。这是一个精良的旌旗灯号，注解此刻有愈来愈多的海内厂家勇于应战研发有难度的工程。

6类仿造仍旧是我国药企研发的主要标的目的。此中申报苯磺酸阿格列汀片的仿造厂家至多，有16家；申报利格列汀片、西格列汀片和维格列汀片的厂家也别离有10家以上。

GLP-1受体冲动剂

各种申报多与艾塞那肽相干

GLP-1受体冲动剂被大夫以为是今朝非胰岛素类最有用的糖尿病用药，这种药物可以持久有用的降低糖化血红卵白，同时可以降低体重。然而打针使用是其普及的最年夜障碍，是以GLP-1受体冲动剂今朝于糖尿病用药中仍是三线用药。

此刻的研发标的目的基本都于开发GLP-1受体冲动剂的越发长效或者者更利便使用的剂型。已经经有一系列口服GLP-1受体冲动剂于研发初期阶段，包孕OG217SC（semaglutide； Novo Nordisk）、ORMD-0901（exenatide；Oramed Pharmaceuticals）、TTP054（vTv Therapeutics）和TTP273（vTv Therapeutics）。假如这些GLP-1受体冲动剂口服药开发乐成，且能有用节制成本，则这种药物有可能成为二线用药。

今朝全世界已经经上市的GLP-1受体冲动剂到达5个。按照咸达V3.2数据阐发，我国上市的GLP-1受体冲动剂有2个产物：阿斯利康的艾塞那肽以及诺以及诺德利拉鲁肽。而于外洋已经经上市的利司那肽（Lixisenatide）、阿必鲁肽（Albiglutide）和度拉糖肽（Dulaglutide），于海内只要原研申报入口，暂时没有仿造企业申报。海内举行GLP-1受体冲动剂新药申报的环境如表3。

可以看到，海内对于在GLP-1受体冲动剂的研发重要集中于艾塞那肽给药体式格局改善的模式下。全新布局的申报有上海仁会生物的贝那鲁肽打针液、江苏豪森的聚乙二醇洛塞那肽打针液和诺利糖肽打针液，但愿这些产物可以或许于临床疗效上比现有上市产物更具上风。

3.1类药物申报仍集中在艾塞那肽。艾塞那肽虽然是GLP-1受体冲动剂中第一个被核准的药物，但半衰期短，给药频次高，一天两次；免疫原性方面，因与人GLP-1只要53%同源性，以是免疫原性较强。而以后被核准的利拉鲁肽降糖效果优在艾塞那肽，是以发卖更好。

不外，到今朝为止只要深圳翰宇药业和杭州九源基因两家公司申报艾塞那肽打针液的仿造申请，对于在这个成果却是有点出乎预料。

SGLT-2按捺剂

4个新药申请，3.1类热度高

SGLT-2是一个新型的糖尿病医治靶点。与传统糖尿病医治药物作用机理差别，SGLT-2按捺剂可从尿中排出体内过剩的葡萄糖，从而削减糖基化卵白，改良肝脏以及外周构造的胰岛素敏感性、改良β细胞功效，同时进一步改良肝脏胰岛素抵挡，从而促使较高的肝糖输出恢复一般。因为这一作用机理，SGLT-2按捺剂可结合其他医治体式格局，还能减轻糖尿病人的体重。

阿斯利康的达格列净是第一个上市的SGLT-2按捺剂，该产物在2013年一季度于欧洲上市。田边三菱与强生结合开发的坎格列净在2013年第二季度于美国上市。厥后上市的另有：勃林格殷格翰与礼来结合开发的依帕列净，该产物还可与利拉利汀结合用药。今朝研发晚期的工程集中于SGLT-2的结合用药上。（见表4）

于海内，今朝尚未一个SGLT-2按捺剂上市。不外，阿斯利康的达格列净以及勃林格殷格翰的恩格列净都已经申报入口临床申请。按照咸达数据V3.2，坎格列净也申报了入口申请，但厂家未知。

有不少海内药企针对于该靶点举行全新化合物的开发（见表5），但愿这些新化合物能于耐受性上有更好的体现。

3.1类申请热度仍旧很高。此中卡格列净有23家申报，恩格列净有16家申报，达格列净有13家申报。于日本上市的依格列净的仿造厂家较少，但各类盐的依格列净仍旧有7家申报。

SGLT-2按捺剂的复方制剂申请有：山东罗欣的恩格列净利格列汀片，哈尔滨至宝制药的复方卡格列净盐酸二甲双胍片。这也是将来糖尿病用药的支流研发趋向。

胰岛素及其近似物

二代、三代产物生物近似药为重要开发方针

胰岛素是最有用的糖尿病医治药物，不管是1型照旧2型糖尿病，医治方案中的末了一道防地就是胰岛素，是以胰岛素有糖尿病医治“最终药物”之称，具备不成替换性。

胰岛素履历了植物胰岛素、人胰岛素、胰岛素近似物和超长效胰岛素4个成长阶段。今朝外洋研究重要集中于超长效胰岛素的开发上，而海内研发重要集中于二代与三代胰岛素近似物的开发上。

我国胰岛素市场今朝仍旧以原研产物为主，出格是胰岛素近似物，以诺以及诺德、赛诺菲以及礼来等主导市场。而本土企业今朝重要于人胰岛素品类市场中分患上一席之地，代表企业如联邦制药、通化东宝及甘李制药等。

海内今朝触及胰岛素相干研发公司集中于：通化东宝、甘李药业、珠海联邦、海正药业、正年夜晴和、宜昌长江、江苏万邦和合肥天麦这几家。

因为生物药和生物近似药的技能壁垒较高、工艺繁杂、出产节制前提较作难掌握，是以比拟化药开发，企业的数目少了许多。

此刻海内厂家研发申报的工程集中于人胰岛素及其长效制剂，三代胰岛素基本是申报15类，已经有国度尺度。甘精、门冬、赖脯胰岛素和各类人胰岛素的预混剂型都����APP有申报，这对于外企操纵的海内市场具备必然的打击性。至在将来的市场格式，则需各企业于包管产物品质的根蒂根基上，对于市场举行深耕细作开发。

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